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企業(yè)展示據Tufts Center統(tǒng)計，一款抗腫瘤新藥從I期臨床走到最終獲批，成功率不足8%，多數項目止步于早期臨床階段：療效信號不及預期、擴展隊列響應率不足，試驗被迫調整甚至關閉，前期投入難以回收。 在這一背景下，PDX co-trial（co-clinical trial，同步臨床試驗）作為一種同步轉化研究策略，正在被越來越多的早期臨床項目采用。其核心設計是：在患者參加臨床試驗的同時，取患者腫瘤組織同步構建PDX模型（Patient-Derived Xenograft，患者來源異種移植模型）并開展研究。這樣，每一項臨床試驗可同步產出兩組數據——臨床數據回答“療效如何”，PDX數據回答”為什么、下一步怎么做”，從而提高臨床試驗信息的利用效率。 圖1：PDX建模流程示意圖——從患者取樣到小鼠移植再到藥物測試
1 典型案例解析 案例一：BEAVER試驗——ORR僅14%的研究，仍產出了明確的下一步方案 研究設計與臨床結果 BEAVER（NCT03839342）是一項II期臨床試驗，評估MEK抑制劑Binimetinib聯合BRAF抑制劑Encorafenib治療non-V600E BRAF突變晚期實體瘤（研究結果2026年發(fā)表于Nature Communications）。研究共入組21例患者，客觀緩解率（ORR）為14%，未達到預設的繼續(xù)標準，疊加招募困難，試驗提前關閉。 PDX研究發(fā)現 該試驗預設了PDX研究臂，從13例患者中成功建立9個PDX模型，并在模型中系統(tǒng)解析了耐藥機制，主要分為兩類： MAPK通路再激活：PDX中檢出NRAS Q61K突變，與患者血液ctDNA檢測結果一致，提示腫瘤繞開藥物阻斷、重新激活了MAPK通路； 非MAPK依賴的旁路機制：包括CDK4/6-RB軸失控、SHP2依賴，以及TP53突變（攜帶TP53突變的患者全部無效，可作為排除性生物標志物）。 因此，研究團隊在PDX模型中直接驗證了聯合用藥策略：Class 2型BRAF突變聯合CDK4/6抑制劑后療效明顯增強；Class 3型聯合SHP2抑制劑TNO155可克服耐藥。若無PDX的系統(tǒng)篩選，這兩類突變很可能仍被混為一談。盡管試驗關閉，但后續(xù)試驗設計的關鍵要素——按突變亞型入組、排除TP53突變患者、選擇聯合方案——均已明確。 案例二：Zanidatamab co-clinical trial——前瞻性建模，耐藥研究做在患者進展之前 研究設計 Zanidatamab是一款HER2雙特異性抗體，其co-clinical trial（2024年發(fā)表于Cancer Discovery）采用前瞻性設計：患者一入組，PDX建模同步啟動。17例患者參與建模，9例建模成功（52.7%）。 關鍵發(fā)現 一個值得注意的現象是：建模成功的患者預后明顯更差（中位無進展生存58天 vs 建模未成功者的112天）。這提示PDX建模對侵襲性更強的腫瘤具有天然富集傾向，而這部分腫瘤正是耐藥研究的重點對象。 機制研究顯示，MET擴增是獲得性耐藥的主要原因，其繞開HER2阻斷、重新激活下游信號通路。在MET擴增的PDX模型中，Zanidatamab聯合MET抑制劑（Capmatinib或Crizotinib）可顯著恢復抗腫瘤活性。 前瞻性設計的核心優(yōu)勢在于時效：患者一旦出現疾病進展，耐藥機制和候選聯合方案已經明確，無需再耗時數月回溯性地收集樣本、建立模型。 圖2：Co-clinical trial設計——患者試驗與PDX研究平行開展 案例三：MPTK-CAR-T——PDX與臨床結果不一致時，如何定位問題 研究背景 第三個案例的方向相反：模型數據良好，臨床結果不理想（2021 年發(fā)表于 Cellular & Molecular Immunology，NCT03545815）。該研究靶向間皮素（MSLN），用 CRISPR-Cas9 同時敲除 PDCD1（PD-1）與 TRAC（TCR），構建 MPTK-CAR-T。敲除 PD-1 是為了解除 PD-1 通路對 CAR-T 的抑制；敲除 TCR，則是為了降低 PD-1 敲除后 TCR 介導的自身免疫風險，同時也是通用型異體 CAR-T 的常規(guī)做法。 臨床結果與反常現象 15例患者接受輸注（未做淋巴細胞清除預處理），未觀察到劑量限制性毒性，但最佳療效僅為2例疾病穩(wěn)定；循環(huán)CAR-T細胞在第7—14天達峰，1個月后即檢測不到。更關鍵的是：輸注前產品中 TCR 陽性細胞不足 5%，而在3例患者的外周血或積液中，輸注后反而以TCR陽性的CAR-T為主。研究者據此提出假說——被一并敲除的內源性 TCR，其基礎張力信號對CAR-T的體內存續(xù)不可或缺。 PDX驗證與設計修正 回到PDX模型中進行比較，假說得到證實：TCR陰性CAR-T的增殖能力顯著更差。這一發(fā)現直接修正了下一代CAR-T的設計方向：保留TCR（改用部分減弱或局部給藥控制安全風險）、以聯合抗PD-1抗體替代基因敲除、優(yōu)化給藥途徑和清淋方案。 因此，當臨床前數據與臨床結果不一致時，PDX模型是快速定位原因、驗證假說的有效工具。 2 從三個案例看PDX co-trial的應用價值 第一，提高臨床試驗信息利用率。 三項研究的臨床數據均不理想，但均通過PDX產出了可直接指導下一步開發(fā)的機制結論和聯合用藥策略，試驗投入未因臨床結果不佳而歸零。 第二，縮短耐藥研究周期。 傳統(tǒng)回顧性耐藥研究通常需要數月至數年；前瞻性co-trial將”發(fā)現耐藥→明確機制→備好策略”的周期大幅壓縮，患者進展時方案已經在手。 第三，形成“臨床—實驗室—臨床”閉環(huán)。 PDX不是單向的臨床前驗證工具，而是貫穿臨床研究全程的雙向橋梁，支持假說驗證與方案迭代。 第四，推動研究思路從“找單一靶點”轉向“看通路網絡”。 三個案例中的耐藥機制均涉及整條通路的重編程，而非單一靶點問題，這也解釋了聯合用藥策略在早期開發(fā)中日益重要的原因。 從行業(yè)趨勢看，人源化PDX（重建人體免疫系統(tǒng)，更適用于CAR-T、雙抗等免疫療法的評價）與規(guī)?；疨DX模型庫平臺建設正在推進。與此同時，越來越多申辦方在申報資料的藥效學部分，用PDX數據對CDX數據作補充——CDX成熟、可重復、批次穩(wěn)定，仍是申報的主力證據；PDX則用于回答 CDX 難以回答的腫瘤異質性與臨床貼合度問題。 3 結語 在PDX co-trial模式下，“未達預期”的臨床試驗不等于投入歸零——每一次臨床嘗試產出的機制信息，都可以直接轉化為下一步開發(fā)的依據。 有濟醫(yī)藥Y-POS（Yugen PDX model One Stop Platform）平臺依托公司從臨床前到臨床的一站式實驗室服務能力，搭建高標準腫瘤PDX模型庫，覆蓋多種主流癌種，重點布局ADC、免疫耐藥及罕見腫瘤模型。全部模型經臨床樣本一致性驗證，臨床貼合度高。平臺可提供建模、藥效評價、耐藥機制探索一站式服務，全方位支撐抗腫瘤創(chuàng)新藥轉化研究。 參考文獻 1.Rose AAN, Maxwell J, Rousselle E, et al. Binimetinib and encorafenib for the treatment of advanced solid tumors with non-V600E BRAF mutations: results from the Phase II BEAVER trial. Nature Communications. 2026; doi: 10.1038/s41467-025-68076-7 2.DiPeri TP, Evans KW, Wang B, et al. Co-clinical Trial of Novel Bispecific Anti-HER2 Antibody Zanidatamab in Patient-Derived Xenografts. Cancer Discovery. 2024;14:828-845; doi: 10.1158/2159-8290.CD-23-0838 3.Wang Z, Li N, Feng K, et al. Phase I study of CAR-T cells with PD-1 and TCR disruption in mesothelin-positive solid tumors. Cellular & Molecular Immunology. 2021;18:2188-2198; doi: 10.1038/s41423-021-00749-x 4.Sodir NM, et al. SHP2: a pleiotropic target at the interface of cancer and its microenvironment. Cancer Discovery. 2023;13:2339-2355.
